Karlín se dočkal prvního trvalého osídlení o několik stovek let později než například Smíchov nebo Vršovice, a to zejména kvůli pravidelným záplavám. První zmínka o oblasti mezi Vítkovem a Vltavou pochází už z roku 993, kdy kníže Boleslav II. věnoval mnichům z benediktinského řádu zdejší pozemky. Benediktini tu hospodařili, zakládali pole a pěstovali zeleninu i ovoce.
Ve 13. století se území dostalo do držení řádu křížovníků s červenou hvězdou, kteří na Poříčí založili špitál Na Františku. Podle toho se celé oblasti začalo přezdívat Špitálská pole nebo Špitálsko. Roku 1348 založil Karel IV. Nové Město a Špitálsko od něj oddělil hradbami. Podle nařízení císaře vysázeli křížovníci na úpatí Vítkova vinice a chmelnice a vzniklo zde i několik hostinců.
Velkou ranou byl pro rozvoj Špitálska začátek 15. století, kdy místní zemědělství nejdříve zlikvidovaly husitské války a následně ničivá povodeň, která lokalitu zaplavila až po úpatí Vítkova. V 16. století se oblast začala vzpamatovávat, na místě vznikaly zahrady a kolem řeky také mlýny. Rozvoj ale opět přerušily další válečné nepokoje spojené s třicetiletou válkou a vpádem švédských vojsk, kvůli čemuž bylo celé Špitálsko srovnáno se zemí.
Zásadním okamžikem v historii Karlína byl velkolepý projekt na výstavbu vojenské invalidovny, která začala v roce 1731. Podle původních plánů měla budova pojmout až 4000 invalidů i s jejich rodinami. Tento na svou dobu velice pokrokový plán ovšem nevyšel. K financování projektu se přislíbil šlechtic Petr Strozzi ze Schrattenhalu, tomu ovšem během stavby došly peníze.
Nakonec tedy vznikla zhruba jen osmina původního projektu. I tak šlo o impozantní stavbu s pivovarem, jatkami, pekárnou, hospodářským dvorem, prádelnou, řemeslnými dílnami i hasičským sborem. Budova dokázala pojmout 1500 lidí. Rozvoj ostatních částí ovšem zdržovaly další boje - válka o rakouské dědictví, sedmiletá válka i selské povstání. A poté další povodeň.
Srdce průmyslové revoluce
Na konci 18. století místní papírnu odkoupil podnikatel a knihtiskař Johann Ferdinand Schönfeld, přeměnil ji na moderní průmyslový závod a nastartoval tak zdejší rozvoj průmyslu, který navždy změnil tvář území. Odstěhovalo se sem velké množství dělníků a zdvojnásobil se počet domů.
Praha prohlásila Špitálsko svým předměstím a jeho rychlý rozvoj se rozhodla usměrnit urbanistickým plánem. Základem nového území se měly stát tři ulice - dnes známé jako Pobřežní, Sokolovská a Křižíkova.
V této době dostává oblast název Karolinenthal, na počest manželky císaře Františka I. Karolíny Augusty. Češi ovšem preferují jiné varianty - Karolínino údolí, Karolinčany, Karolinov, Karlínov nebo Karlyň. Současný název Karlín se ustálil ve třicátých letech 19. století.
V dalších letech se stal Karlín srdcem průmyslové revoluce v Česku. Vznikají zde četné továrny, které postupně pohlcují dřívější políčka a zahrady. Mezi ty nejznámější patřily například ty od společnosti Bretfield & Daněk, jejichž haly zabíraly rozlehlé plochy mezi dnešní Křižíkovou, Šaldovou, Pernerovou a Kollárovou ulicí. V roce 1883 se do Karlína stěhuje podnik Františka Křižíka vyrábějící proslulé obloukové elektrické lampy. Vznikají zde také továrny na šumivé nápoje, čokoládu, cukr, lihoviny, svíčky a mnoho dalšího.
Bydlení zajišťuje nová empírová zástavba, mimoto zde roste také dnešní dominanta čtvrti - kostel sv. Cyrila a Metoděje na Karlínském náměstí.
Rozvíjí se také doprava. V první polovině 19. století z Karlína vyjel první parník v Česku, cestu do Drážďan usnadnil nově postavený Negrelliho viadukt. Díky zboření hradeb v 70. letech 19. století se místní dočkali spojení s Prahou první koňskou tramvajovou dráhou, která vedla právě z Karlína na Smíchov.
V roce 1903 se Karlín stává městem a dochází k jeho dalšímu rozvoji - tentokrát dál na východ až k Invalidovně, kde rostou nové třípatrové secesní činžáky.
Z chátrající čtvrti centrem obchodu
Čerstvé město Karlín patřilo na začátku 20. století k těm, které se odmítaly připojit k rozšiřující se Praze - zejména kvůli strachu ze ztráty pravomocí a vyšším daním. Nastala tak kuriózní situace, kdy byl Karlín odříznutý pražskými městskými částmi, tedy Holešovicemi, Libní a Starým Městem, a vrchem Vítkov.
V roce 1922 už se ovšem stal součástí nově vzniklé metropole - Velké Prahy. Mizí většina empírové výstavby a nahrazují ji až šestipatrové činžáky. Jinak se ale urbanistický rozvoj čtvrti téměř zastavil a nepokračoval ani po druhé světové válce. Nové budovy se zde téměř nestavěly a ty stávající chátraly. Jednou z výjimek byl vznik experimentálního sídliště Invalidovna v 60. letech. To je dnes považováno za jedno z nejhodnotnějších v Česku.
Další a zatím poslední velkou ránou pro Karlín se staly povodně v roce 2002. Voda zatopila celou čtvrť, její část zdemolovala a způsobila pád několika domů. Tato přírodní katastrofa ovšem urychlila přeměnu Karlína z chátrající průmyslové čtvrti v moderní pražské byznysové centrum. Od povodní dodnes probíhá intenzivní přestavba Karlína a ten tak zažívá dosud nevídaný rozvoj.
