"Klíčovou roli v rozvoji Alzheimerovy demence má apolipoprotein E (ApoE), který se vyskytuje také v mozkové tkáni. Objevili jsme molekulární podstatu nežádoucího hromadění tohoto apolipoproteinu a současně jsme ukázali způsob, jak je možné toto hromadění ApoE potlačit potenciálním léčivem, které je již v pokročilé fázi klinického testování s předpokládaným schválením v roce 2025," uvedl molekulární biolog Martin Marek z Loschmidtových laboratoří a Mezinárodního centra klinického výzkumu.
V populaci jsou rozšířené tři varianty: ApoE2, ApoE3 a ApoE4. Hlavním rizikovým faktorem pro vznik Alzheimerovy choroby je přítomnost varianty ApoE4. U pacientů se dvěma kopiemi genu pro ApoE4 dochází k většímu poškození paměti i výraznější atrofii mozkové tkáně.
Vědcům se podařilo kombinací experimentálních a výpočetních experimentů zmapovat strukturní změny v ApoE proteinu na atomární úrovni. Díky těmto změnám není varianta proteinu ApoE4 stabilní, má vysokou tendenci k nežádoucímu hromadění v mozkové tkáni, a ztrácí tak svou primární úlohu v přenosu lipidů a cholesterolu.
"Vzrušující na tomto výzkumu bylo, že toxická varianta ApoE4 se liší od svých netoxických protějšků jen jednou mutací, která má ovšem obrovské důsledky v chování proteinu a vztahu k rozvoji Alzheimerovy demence," uvedl Marek.
Významnou součástí studie byl výzkum, jak nežádoucímu ukládání ApoE4 v mozkové tkáni předcházet, a zároveň tak zastavit nebo zpomalit rozvoj nemoci a zachovat myšlení a paměť. V navazujících biochemických experimentech výzkumníci prokázali, že látka homotaurin, derivát aminokyselin nacházející se v některých druzích mořských řas, potlačuje nežádoucí hromadění a obnovuje původní funkce v ApoE4 proteinu.
Při experimentech vědci používali mozkové organoidy, což jsou "minimozečky" vypěstované ve zkumavce z buněk pacientů s Alzheimerovou chorobou. "Naše výsledky potvrzují, že léčivo má pozitivní efekt na organoidy s variantou ApoE4, a ukazuje se, že ovlivňuje nejen důležité signalizační dráhy, ale také metabolismus cholesterolu. V dalších studiích se chceme zaměřit na podrobné mapování změn, které homotaurin v lidském mozku způsobuje," uvedla buněčná bioložka Dáša Bohačiaková z Ústavu histologie a embryologie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity.
"Dynamické změny ve strukturách ApoE3 a ApoE4 proteinů a jejich interakce s potenciálním léčivem (homotaurinem) jsme sledovali pomocí unikátní metody výměny vodíku za deuterium spojené s hmotnostní spektrometrií. Výsledky odhalily přestavbu struktury u ApoE4 způsobující agregaci, která však nebyla pozorována u ApoE3. Naopak interakce s léčivem strukturu ApoE4 stabilizovala, a tím potlačila její negativní vlastnosti," doplnila biochemička Lenka Hernychová z centra RECAMO Masarykova onkologického ústavu.
